Estudio de liberación controlada de una nueva hidroxipropilcelulosa de alto peso molecular e hipromelosa mediante granulación por fusión.
Grasiela dos Reis y Leonardo Miranda,
São Paulo, Brasil
Introducción y contexto
La granulación por fusión es el proceso de combinar un ingrediente farmacéutico con un polímero que se funde a una temperatura relativamente baja (70-90 °C). Al enfriarse, el material se solidifica para formar gránulos, luego se muele, se mezcla y se comprime en tabletas.
Es muy importante comprender la naturaleza del polímero que se utilizará durante la granulación por fusión, ya que esto puede tener un impacto significativo en la naturaleza de los gránulos producidos, así como en la procesabilidad y estabilidad de los gránulos.
Cuando el aglutinante tiene una temperatura de fusión baja, es más fácil de manejar y abre la opción para el proceso de granulación por fusión sin plastificante.
La nueva hidroxipropilcelulosa de alto peso molecular de Ashland para tabletas de liberación prolongada está diseñada para ofrecer una versatilidad de proceso y una eficiencia de perfil de liberación insuperables porque tiene una temperatura de procesamiento de fusión más baja y una fuerza de gel más alta que la hipromelosa, que es el polímero más común para las tabletas de liberación prolongada.
Estas características facilitan el proceso de granulación por fusión, además de lograr un tiempo de liberación mayor que cualquier polímero del mercado.
El paracetamol (APAP) es un medicamento utilizado habitualmente como antipirético. Muestra un punto de fusión de 169-171 °C y tiene una temperatura de transición vítrea baja, 23 °C. Este medicamento fue elegido como modelo debido a sus pobres características de fluidez y compresibilidad, y su moderada solubilidad en agua (14 – 16 mg/L a 25 °C).
Objetivo
El objetivo de este estudio es comparar el rendimiento de la hidroxipropilcelulosa y la hipromelosa en la fabricación de tabletas de liberación prolongada de 650 mg de paracetamol mediante granulación por fusión, en términos de procesabilidad y perfil de liberación.
Hipótesis
- La temperatura de fusión más baja de la hidroxipropilcelulosa permitirá usar temperaturas de proceso más bajas en comparación con la hipromelosa, lo que facilitará el proceso de granulación por fusión.
- La mayor fuerza de gel de las tabletas con hidroxipropilcelulosa logrará un tiempo de liberación más prolongado que las tabletas con hipromelosa.
Materiales
- paracetamol en polvo
- hidroxipropilcelulosa
- hipromelosa K100M
- estearato de magnesio
Equipos
- extrusora de doble tornillo Leistritz de 18 mm.
- molino de martillos vector.
- licuadora en V PK.
- máquina de prensa Piccola.
- balanza analítica Mettler Toledo AB204-S.
- probador de dureza ERWEKA TAG 3729.
- friabilómetro ERWEKA TA 10.
- aparato de disolución Agilent Technologies 708-DS.
- espectrofotómetro Agilent Technologies Cary 60 UV-Vis.
Experimentos
Tabla 1. Formulaciones probadas
Proceso de fabricación
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Figura 1. Proceso de fabricación realizado
Resultados y Discusión:
* Datos experimentales de Ashland
**S. Cheng, M.S. Glass Transition and Crystallization of Amorphous Pharmaceuticals: Time-Temperature Transformation Diagram and Crystallization Suppression. Pag. 218. May 2021.
***PubChem
****Chem BK
Tabla 2. Características de temperatura de los materiales
Parámetros del proceso de extrusión:
Hidroxipropilcelulosa al 13%:
Hipromelosa K100M al 13%:
Hidroxipropilcelulosa al 18%:
Hipromelosa K100M al 18%:
La baja temperatura de transición vítrea de la hidroxipropilcelulosa permite realizar un proceso de granulación por fusión 30 °C más bajo que hipromelosa K100M, obteniendo aglomerados más densos y comprimidos blanquecinos tras la compresión.
Figura 2. Extrudados de hidroxipropilcelulosa e hipromelosa K100M
Figura 3. Tabletas de Hidroxipropilcelulosa e Hipromelosa K100M
Es importante mencionar que las propiedades físicas del APAP, la baja temperatura de transición vítrea y el punto de fusión, funcionan como plastificante, permitiendo realizar una granulación por fusión mezclada con Hipromelosa K100M sin adición de plastificante.
Caracterización de las tabletas
Las formulaciones se comprimieron en una máquina de prensa Piccola usando punzones oblongos de 16 x 9 mm.
La caracterización de la tableta se realizó de la siguiente manera:
Tabla 3. Características físicas de las tabletas.
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Figura 4. Características físicas de las tabletas.
- Las formulaciones 1 y 3 que usan hidroxipropilcelulosa como polímero muestran características de mayor dureza y menor friabilidad que las formulaciones 2 y 4 que usan hipromelosa K100M.
- Estos resultados muestran que hidroxipropilcelulosa produce una notable mejora en las características físicas de las tabletas.
- Las tabletas obtenidas con hidroxipropilcelulosa son un 10% más finos que las tabletas con hipromelosa K100M, con el mismo peso promedio, debido a los aglomerados más densos, lo que significa que puede facilitar la comodidad del paciente en la deglución, mejorando la adherencia al tratamiento.
Figura 5. Tamaño de tableta Hidroxipropilcelulosa frente a hipromelosa K100M.
Características de liberación química:
El perfil de liberación de la tableta se evaluó realizando el método USP actual para el Aparato I de Tabletas de Liberación Prolongada de Paracetamol, 50 rpm, 900 mL de fluido gástrico simulado (pH 1,2) en el Aparato de Disolución Agilent Technologies 708-DS.
Las muestras fueron recolectadas y leídas en un espectrofotómetro UV-Vis Cary de 60 a 280 nm de longitud de onda UV.
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Figura 6. Perfil de liberación comparativo de Hidroxipropilcelulosa frente a hipromelosa K100M.
Los resultados muestran que las tabletas con hidroxipropilcelulosa presentan una liberación del medicamento más lenta en comparación con la hipromelosa K100M. La diferencia en el perfil de liberación entre la hidroxipropilcelulosa y la hipromelosa K100M se vuelve más evidente después de 8 horas de prueba de liberación.
Está relacionada con la característica de mayor fuerza de gel de la hidroxipropilcelulosa, que permite una liberación sostenida de hasta 24 horas o más.
Conclusión
La nueva hidroxipropilcelulosa de alto peso molecular es una excelente opción para mejorar la dureza y la friabilidad de las tabletas de liberación prolongada, mediante la técnica de granulación por fusión en caliente. Por su excelente procesabilidad y características físicoquímicas, permite configurar un proceso con temperaturas más bajas y mayor velocidad de tornillo y alimentación que con hipromelosa K100M. Además, al usar hidroxipropilcelulosa de alto peso molecular, es posible obtener formulaciones de medicamentos de liberación prolongada durante 24 horas con solubilidad moderada y reducir el tamaño de la tableta en un 10%.
En resumen, el proceso presenta mayor productividad, menor demanda de energía, siendo una excelente opción para mejorar la adherencia al tratamiento.
